Staminali, genetica, tecnologia: come cambia la ricerca sulla sclerosi multipla
  • Mer, 31/05/2017 - 16:40

Interessanti risultati che arrivano dalle cellule staminali, la scoperta di nuove componenti genetiche alla base della malattia, le nuove tecnologie come strumento di supporto alla riabilitazione. Ma anche un modo nuovo di guardare alle sfide poste dalle malattie che interessano il sistema nervoso, per cercare risposte condivise. Sono questi alcuni degli argomenti emersi dal congresso “Insieme cambiamo la realtà della sclerosi multipla” promosso dall’Associazione Italiana Sclerosi Multipla e la sua Fondazione - FISM, che si conclude oggi, Giornata Mondiale dedicata a questa malattia. Circa 250 ricercatori nazionali e internazionali riuniti per parlare del presente e del futuro della sclerosi multipla, una malattia neurologica cronica che colpisce oggi in Italia 114 mila persone. Ogni anno conta 3400 nuove diagnosi, 1 ogni 3 ore.

AISM e FISM sono il punto di riferimento per la comunità scientifica che lavora su questa malattia e il suo Congresso annuale, che si svolge sotto l'Alto Patronato della Presidenza della Repubblica, si conferma un appuntamento da non perdere per capire quali sono le novità più importanti nel mondo della SM. In Italia, AISM insieme a FISM sono infatti i principali finanziatori della ricerca sulla SM: 20 milioni di euro sono i finanziamenti dal 2013 al 2016. “Ma servono molti più fondi perché la ricerca possa raggiungere il suo obiettivo: trovare la cura per la sclerosi multipla”. – spiega Mario Alberto Battaglia Presidente della FISM. Alla nostra Fondazione nel 2016 attraverso il Bando, sono arrivate richieste di 187 progetti da finanziare. Di questi  91 erano i progetti di eccellenza, valutati dal nostro Comitato scientifico internazionale. Per finanziarli servirebbe un importo di 11 milioni di euro mentre ne possiamo mettere a disposizione solo 3.  Grazie al 5 per 1000 e al contributo di tanti donatori che seguono le nostre raccolte fondi ad oggi possiamo mettere a disposizione dei ricercatori solo 6 milioni di euro l’anno, 3 per il Bando e 3 per i progetti speciali, ma non basta. Dobbiamo essere tutti impegnati ad aumentare i fondi per la ricerca perché abbiamo progetti e ricercatori italiani eccellenti che possono cambiare la storia della sclerosi multipla.

La prima parte del Congresso è stata dedicata a un nuovo modo di intendere la ricerca scientifica e di allargarne gli orizzonti rispondendo alle esigenze di tutte le parti interessate – aziende, istituzioni, persone –La ricerca deve coinvolgere tutti gli stakeholder, ognuno per il proprio ruolo e per il contributo che può offrire. Così come la ricerca deve avere sempre una ricaduta concreta sulle persone, sulla loro malattia e condizione di vita, un ritorno per le istituzioni che alla fine devono dare riposte alle persone e per il mondo della aziende, che deve investire in salute per la collettività. Infine la ricerca deve essere senza barriere, non concentrarsi solo su una malattia ma, sulla base di problematiche comuni, promuovere la ricerca di soluzioni che possano poi essere condivise e applicate per tutti. “È questa la ricetta per una scienza della sostenibilità collettiva. La nostra capacità di concretizzare le priorità della ricerca dell'Agenda 2020 sarà tanto maggiore quanto l'Agenda delle persone con SM diventerà l'agenda di tutti gli attori decisivi per la sua realizzazione”, afferma Paola Zaratin Direttore Ricerca Scientifica di AISM - FISM

 

La seconda sessione si è focalizzata sulle forme progressive di SM, quelle più gravi per cui ancora non sono disponibili strategie efficaci di trattamento e su cui da quattro anni è puntata l'attenzione della Progressive Multiple Sclerosis Alliance (PMSA), nata nel 2013 dalla spinta di AISM e delle Associazioni SM di Stati Uniti, Canada, Regno Unito, Australia e della Federazione Internazionale Sclerosi Multipla (MSIF). È nel corso di questa sessione che Gianvito Martino, direttore scientifico dell'Ospedale San Raffaele di Milano, ha annunciato la partenza del primo trial al mondo per valutare la sicurezza del trapianto di cellule staminali neurali in persone con SM progressiva presso l'ospedale milanese. (comunicato e intervista allegati) “Siamo particolarmente orgogliosi che sia stato scelto il congresso di AISM e la sua Fondazione per dare questo annuncio perché la FISM ha da sempre sostenuto il percorso di ricerca sulle cellule staminali, fin dal suo esordio”, dichiara il Professor Mario Alberto Battaglia presidente della FISM.

 

Un'altra delle strategie su cui la ricerca sta puntando per dare risposta ai bisogni insoddisfatti delle persone con SM progressiva è la rimielinizzazione, la possibilità cioè di invertire il processo che porta alla progressiva riduzione della mielina nelle persone con SM. A parlarne una delle massime esperte in questo campo, Catherine Lubetzki, direttrice del Dipartimento delle malattie del sistema nervoso dell'Hôpital Pitié-Salpêtrière, a Parigi, e membro del Comitato Scientifico della FISM. ( intervista allegata)

Altro tema al centro del congresso è quello della qualità di vita di ogni persona con SM – ancora più importante per coloro che hanno una forma grave di malattia, per cui significative risposte terapeutiche ancora non ci sono. Dati interessanti arrivano da uno studio scientifico rigoroso, “PeNSAMI”, condotto da  Alessandra Solari, della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta, Milano che ha dimostrato che si possono migliorare i sintomi di chi è gravemente malato grazie a un modello di cure palliative domiciliari articolato e multidisciplinare. (intervista allegata)

Altro ambito di ricerca importante che verrà presentato dai progetti finanziati da FISM e conclusi nel 2016. è la  neuroriabilitazione e qualità di vita. Protagoniste del Congresso sono state le nuove tecnologie e realtà virtuale, usate per mettere a punto protocolli di intervento motorio e cognitivo. Grazie ai “device” tecnologici ormai entrati nella vita quotidiana, come tablet, smartphone, console per videogiochi, si riesce non solo ad aumentare l’offerta riabilitativa ma anche a rendere più accessibili speciali strumenti e quindi garantendo la sostenibilità della riabilitazione sul lungo periodo.

Grazie ai progetti promossi da FISM, conclusi nel 2016, si è fatto il punto sul potenziale impatto dei loro risultati sulla vita delle persone con SM. In particolare sono stati presentati i progetti di ricerca sulla diagnosi e il monitoraggio di malattia, per avere una diagnosi sempre più precoce e garantire un trattamento più personalizzato per le persone SM. Un altro focus  è stato fatto gli studi che indagano i meccanismi patogenetici e i fattori di rischio, e la ricerca per sviluppare nuovi e sempre migliori trattamenti terapeutici e sintomatici.

Dallo studio dei geni coinvolti nella SM all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici, il percorso per far avanzare la ricerca scientifica è lungo e coinvolge ricercatori di tutto il mondo, ha spiegato Raj Kapoor, neurologo al National Hospital for Neurology and Neurosurgery di Londra e membro del Comitato Scientifico della FISM. Francesco Cucca, direttore dell’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio nazionale delle ricerche (Irgb-Cnr) e professore di genetica medica dell’Università di Sassari, ha fatto il punto sulle ultime scoperte nel campo della genetica della SM ( intervista allegata)

Il congresso si conclude il 31 maggio, che coincide con la Giornata Mondiale SM, con la presentazione del “Barometro della Sclerosi Multipla 2017”, i nuovi dati raccolti da AISM che fotografano con precisione la situazione e le esigenze delle persone con SM in Italia, e la pubblicazione dei Principi Internazionali della qualità di vita che AISM ha contribuito a definire. L'ultima parte della terza giornata è dedicata alla presentazione del Registro Italiano Sclerosi Multipla cui seguirà una tavola rotonda a cui saranno chiamati a partecipare tutti gli attori coinvolti nella gestione della SM.

L’impegno di AISM e FISM a fianco dei giovani ricercatori viene rinnovato anche quest'anno con l'assegnazione del Premio Rita Levi Montalcini, e il Premio miglior poster “Giovani Ricercatori”, per incentivare i giovani nella ricerca e promuovere la costruzione e la crescita di una squadra sempre più forte nella lotta alla malattia. 

 

 

 

Sclerosi multipla:

è partita la sperimentazione con le cellule staminali neurali

E’ il primo studio al mondo a valutare la sicurezza delle staminali del cervello nelle persone con sclerosi multipla. A condurlo Gianvito Martino, direttore scientifico dell'Ospedale San Raffaele di Milano, pioniere della ricerca in questo campo. Un progetto iniziato più di 15 anni fa, da sempre e costantemente sostenuto e finanziato dalla FISM

 

 

 

Professor Martino, in cosa consiste la sperimentazione che è partita al San Raffaele?

 

Si tratta della prima sperimentazione al mondo che valuta la sicurezza del trapianto di cellule staminali neurali in persone con sclerosi multipla progressiva. È uno studio cosiddetto di fase I, cioè uno studio che valuta la sicurezza del trattamento, e non la sua efficacia. Sulla base degli studi condotti in precedenza, da noi e da altri gruppi di ricerca nel mondo, sappiamo che i presupposti sono solidi, ma è solo alla fine di questo studio, almeno fra 3 anni, che potremo dire che il trapianto è sicuro.

A oggi è stata eseguita la prima infusione su un paziente ma lo studio coinvolgerà in tutto 12 persone con SM progressiva, con disabilità tale da comprometterne la piena capacità di deambulare, con una durata di malattia non superiore a 20 anni, che abbiano già sperimentato le terapie a oggi disponibili con scarso o nessun successo, e che abbiano avuto un peggioramento della malattia nell'ultimo anno. I pazienti saranno suddivisi in 4 gruppi, di 3 pazienti l'uno, che riceveranno, con un'unica puntura lombare, un numero di cellule crescente, da circa 50 milioni di cellule per il primo gruppo fino ad arrivare a 400 milioni per l'ultimo. La divisione in gruppi è necessaria perché deve trascorrere un tempo sufficiente sia fra un paziente e l'altro (15 giorni) sia fra i vari gruppi di trattamento (3 mesi) per essere sicuri che non ci siano effetti collaterali non preventivati. Se tutto andrà bene ci vorrà quindi 1 anno per completare la fase di somministrazione, a cui seguiranno due anni di controlli dei pazienti trapiantati per valutare l’insorgenza di eventuali effetti collaterali.

 

 

 

Qual è l'ipotesi sull'azione di queste cellule?

 

Il ragionamento di base è semplice: nelle forme progressive di malattia sappiamo che continua a essere presente una sorta di attività infiammatoria dannosa sia a livello cerebrale che midollare. Le nostre cellule, nei modelli animali di malattia, hanno dimostrato di riuscire a combattere questo tipo di infiammazione. In più, sempre negli animali, sappiamo che, una volta entrate nel tessuto nervoso, le nostre cellule sono anche in grado di stimolare la produzione di sostanze neuroprotettive, che possono prevenire e ridurre il danno della mielina e, conseguentemente, degli assoni. Non è quindi escluso che entrambi questi meccanismi d'azione si possano attivare con il trapianto. È quella che abbiamo definito ‘plasticità terapeutica’ delle staminali: quando nel 2000 abbiamo iniziato a lavorare sulle staminali nessuno si immaginava che queste cellule potessero avere tutte queste potenzialità. Oggi, sulla base dei risultati da noi ottenuti - confermati poi nel corso degli anni da molti altri gruppi nel mondo - è cambiato il modo di percepire le potenzialità curative delle staminali una volta trapiantate. Ma dobbiamo stare molto attenti, dobbiamo agire con cautela e dobbiamo dimostrarne in primis la loro sicurezza: è proprio la loro plasticità terapeutica che, infatti, potrebbe rivelarsi un boomerang. Una volta trapiantate non si può escludere a priori che il loro comportamento sia diverso da quello che avevamo preventivato.

 

Dopo il trapianto cosa succede?

 

Le cellule staminali, una volta trapiantate attraverso la puntura lombare, sono in grado di raggiungere le lesioni cerebrali e midollari proprio perché attirate dall'infiammazione. Una volta raggiunte tali lesioni, le cellule prima agiscono come sostanze immunomodulanti, e, successivamente, come sostanze neuroprotettive. Non sappiamo però quante di queste cellule verranno impegnate a combattere l'infiammazione nelle meningi e quante invece riusciranno ad entrare nel tessuto per proteggerlo. Proprio per cercare di valutare ciò, eseguiremo diversi test dopo il trapianto tra cui risonanza magnetica, potenziali evocati, ed esami del sangue. Infine, dopo 3 mesi dal trapianto eseguiremo anche una puntura lombare per controllare se all'interno del sistema nervoso ci sono stati cambiamenti sostanziali.

 

 

 

Come funziona il processo di produzione delle cellule?

 

La produzione di cellule staminali neurali è molto complessa: si parte da poche cellule estratte da tessuto cerebrale di origine fetale e, successivamente, dopo circa 3-4 mesi, si passa attraverso un’appropriata manipolazione che avviene in laboratori protetti e certificati (GMP), per arrivare a produrre milioni di cellule adatte al trapianto. Pochissimi centri al mondo sono in grado di produrre queste cellule in modo adeguato: noi ci siamo riusciti. Abbiamo, infatti, messo a punto un protocollo di produzione simil-industriale che ha generato un prodotto medicale – le cellule staminali – per uso umano: in altre parole, una terapia che abbiamo chiamato STEMS e che produciamo grazie alla collaborazione di una cell-factory no profit certificata da AIFA, il Laboratorio Stefano Verri che afferisce alla Fondazione Tettamanti sita presso l’Ospedale San Gerardo di Monza. Ma la qualità di quanto ci apprestiamo a fare non dipende solo dalla qualità del prodotto medicale che useremo: la qualità è, infatti, equamente distribuita lungo tutta la filiera sperimentale. I pazienti che ricevono il trapianto, infatti, verranno seguiti e assistiti all'interno del Centro per la Sclerosi Multipla dell’Ospedale San Raffaele di Milano, Ospedale che vanta un equipe clinica di primissimo livello guidata da Giancarlo Comi. Senza un vero lavoro di squadra la sperimentazione che ci accingiamo a intraprendere sarebbe stata impensabile.

 

 

Qual è stato il contributo di AISM e FISM al progetto?

 

Questo traguardo così ambizioso è stato reso possibile grazie alla collaborazione avuta con tanti e diversi partner che hanno creduto nel progetto, dall'Associazione amici del Centro di sclerosi multipla del San Raffaele alla Fondazione Cariplo. Ma FISM, in questi ultimi 15 anni, è stata certamente la charity che ha svolto, in assoluto, il ruolo più difficile: ha, infatti, creduto fin dall'inizio, potremmo dire al buio, in questa ‘ipotesi di lavoro’; l'ha sempre appoggiata, non si è mai tirata indietro. Lo ha fatto finanziando ricerche di base, pre-cliniche e ora cliniche che hanno visto tanti giovani ricercatori impiegati in tutto il percorso di sviluppo del progetto scientifico. In una parola, è stata indispensabile. Oggi è facile intuire la potenzialità di questo approccio innovativo, ma quando abbiamo iniziato a lavorarci delle cellule staminali si sapeva ben poco, e nulla si sapeva di come le si sarebbe potute utilizzare nella SM. La FISM però ci ha visto lungo e ha scommesso su questa ricerca. Grazie FISM.

 

 

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Forme progressive nel mirino

Ci sono forme di SM per cui ancora non esistono farmaci. Ma la comunità scientifica è impegnata su diversi fronti grazie all’azione della Progressive Multiple Sclerosis Alliance, come ha spiegato Raj Kapoor, neurologo al National Hospital for Neurology and Neurosurgery di Londra e membro del Comitato Scientifico della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, durante il suo intervento al Congresso FISM in corso a Roma dal 29 al 31 maggio

 

Dottor Kapoor, perché ancora non si riesce a dare una risposta terapeutica alle forme progressive di sclerosi multipla?

La ricerca nel campo della sclerosi multipla ha prodotto grandi successi: nella forma recidivante-remittente abbiamo oggi diverse opzioni di trattamento. Purtroppo per le forme progressive non abbiamo ancora delle risposte. La ragione è che la forma recidivante-remittente è la più semplice da comprendere nel suo sviluppo, mentre le forme progressive sono assai complesse. Ma non è vero che siano state o siano meno studiate dalla comunità scientifica: purtroppo tutto quello che è stato provato finora non si è dimostrato efficace. Ma è comunque servito a capire che non potevamo applicare a queste forme le strategie che invece si sono dimostrate vincenti nella forma RR.

 

Quali sono le strategie di ricerca e sviluppo sui dobbiamo puntare per trovare delle soluzioni per questi pazienti?

Per prima cosa dobbiamo conoscere meglio la patofisiologia della progressione. Nella forma recidivante-remittente il meccanismo principale è l'infiammazione, e sulla base di questa conoscenza possiamo sviluppare – e lo abbiamo fatto – molti farmaci. L’ipotesi era che gli stessi medicinali potessero essere usati nelle forme progressive, ma quando abbiamo cominciato a testarli abbiamo capito che in questo caso la situazione è molto più complessa. In particolare, non abbiamo ancora capito del tutto cosa sia a innescare la progressione. Una volta compreso questo meccanismo potremmo mettere a punto delle strategie per sviluppare nuovi farmaci o per trovarne di vecchi che possono essere usati a favore delle persone con SM progressiva.

 

Il cosiddetto “drug repositioning” può aiutare nella ricerca di soluzioni per problemi che oggi non trovano una risposta nelle persone con SM?

L'idea del riposizionamento dei farmaci, cioè di sfruttare molecole che sono già usate ma di farlo per patologie diverse da quelle per cui sono indicate, è molto promettente e abbiamo già degli esempi di successo nel campo della sclerosi multipla. Con il mio gruppo di ricerca, per esempio, siamo partiti dalla conoscenza di un difetto in un meccanismo che coinvolge i canali di sodio nelle persone che hanno la neurite ottica, un'infiammazione del nervo ottico che causa una perdita improvvisa della vista e che colpisce le persone con SM. Una volta individuato il nostro target abbiamo cercato fra i farmaci già usati una molecola che agisse modificandolo e abbiamo selezionato la fenitoina, un antiepilettico. Con uno studio è stato quindi dimostrato che nelle persone con neurite ottica acuta in cura con questo farmaco il nervo ottico è più protetto, con una degenerazione inferiore del 30% rispetto a quelle a cui è stato somministrato il placebo. Ma ci sono anche delle ricerche nel campo della rimielinizzazione del nervo ottico: la clemastina fumarato, antistaminico comune, si è dimostrato capace di ridurre il danno del nervo. Il riposizionamento funziona.

 

Le persone con le forme progressive vanno incontro a una disabilità crescente. La ricerca prende in giusta considerazione questo fattore?

Non abbastanza. Negli scorsi decenni non si è prestata molta attenzione a come le persone con SM vivono e a come poter migliorare la loro condizione grazie alla riabilitazione. È stato uno sbaglio perché fino a quando non troveremo dei farmaci capaci di prevenire la disabilità, abbiamo l'obbligo di concentrarci sulle strategie che ne bloccano la progressione, e queste sono anche strategie di riabilitazione. Per la Progressive Multiple Sclerosis Alliance trovare dei finanziamenti per fare della ricerca in questo campo è una delle priorità. Dall’altra parte, però, per introdurre questo elemento all’interno dei trial clinici dobbiamo trovare un modo per misurare i progressi nella disabilità e l’impatto che questi hanno sulla qualità di vita delle persone. Una strada è quella di aggiungere la voce dei pazienti nella valutazione attraverso i patients reported outcomes (PROs), che rendono evidente cosa sta realmente cambiando per le persone. Gli obiettivi degli studi devono avere un significato importante anche per i pazienti. E questo deve essere chiaro anche alle agenzie regolatorie che decidono della registrazione dei farmaci: dobbiamo essere sicuri che i farmaci che arrivano sul mercato facciano davvero la differenza per le persone.

 

Lei ha citato la Progressive Multiple Sclerosis Alliance, qual è il suo ruolo nello sviluppo di nuove strategie di ricerca per le forme progressive?

Dobbiamo partire da un assunto: lo sforzo per trovare delle soluzioni non può che essere globale, solo mettendo insieme le competenze possiamo produrre risultati importanti. La PMSA fa esattamente questo: unisce persone che operano ai massimi livelli nell’ambito della sclerosi multipla e li invita a discutere i problemi e mettere insieme cervelli e forze. La PMSA include le principali società scientifiche del mondo – fra cui quella italiana che riveste un ruolo di primo piano nell’Alleanza –, i rappresentati delle persone con SM, le aziende, le agenzie regolatorie. L’obiettivo è quello di coinvolgere tutti quelli che sono interessati a trovare delle soluzioni per le forme progressive, perché solo così sarà possibile identificare i problemi rilevanti e finanziare progetti di collaborazione internazionale che si pongono l'obiettivo di risolverli.

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L'importanza della ricerca genetica nella sclerosi multipla

 

Intervista a Francesco Cucca, direttore dell’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio nazionale delle ricerche (Irgb-Cnr) e professore di genetica medica dell’Università di Sassari.

 

La sclerosi multipla (SM) è una patologia complessa, per la quale non è possibile rintracciare una sola causa quanto piuttosto un gruppo di fattori che concorrono insieme allo sviluppo della malattia. Classicamente si parla di una malattia multifattoriale, a identificare una patologia cui contribuiscono sia fattori ambientali che genetici. Fattori che singolarmente non hanno un grosso peso ma che combinandosi scatenano la malattia e che non sono ancora del tutto chiari. Oggi, però, grazie al lavoro del team di Francesco Cucca, direttore dell’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio nazionale delle ricerche (Irgb-Cnr) e professore di genetica medica dell’Università di Sassari, ne sappiamo qualcosa di più. L'équipe di Cucca, infatti, ha scoperto una variante di un gene (TNFSF13B) associata alla sclerosi multipla e al lupus eritematoso sistemico, entrambe malattie a base autoimmunitaria. In particolare, i ricercatori hanno osservato che la variante identificata aumenta la quantità di una molecola (la citochina Baff) che a sua volta aumenta il numero dei linfociti B circolanti, confermando il ruolo di queste cellule, a lungo sottostimato, nella sclerosi multipla. Lo studio, “Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk”, pubblicato sul New England Journal of Medicine e svolto in collaborazione con Cnr, il CRS4, le Università di Sassari e Cagliari, l’Ospedale Brotzu e vari centri ospedalieri e universitari dell’Italia peninsulare ed europei, è stato cofinanziato dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM).

 

Professor Cucca, perché è importante studiare le basi genetiche della sclerosi multipla?

“Identificare i fattori che concorrono allo sviluppo della sclerosi multipla è fondamentale, sia da una parte per adottare misure di prevenzione – soprattutto per quel che riguarda i fattori ambientali - sia, dall'altra, per mettere a punto strategie di trattamento sempre più efficaci e personalizzate, che colpiscano i meccanismi biologici alterati nella malattia. Alcune ricerche suggeriscono infatti che le possibilità che un farmaco, durante le fasi di sviluppo, arrivi alla fase 3, quella più avanzata di sperimentazione, sono maggiori se sono stati fatti studi di genetica. Prima ancora però studiamo il genoma per capire i meccanismi alla base della malattia. Al momento conosciamo circa 110 regioni del genoma associate al rischio di sclerosi multipla, ma sappiamo che queste spiegano solo una parte della componente genetica associata alla patologia. Alcune stime suggeriscono che ne siano implicati almeno altre duecento. Ma dobbiamo ricordare che la genetica spiega a sua volta solo un 20-30% del rischio: il resto lo fanno i fattori ambientali. Oltretutto, per la maggior parte delle associazioni genetiche fin qui descritte non sono note le specifiche varianti della sequenza di DNA primariamente implicate; e anche i meccanismi molecolari e gli effetti a valle, immunologici o di altro tipo, rimangono oscuri. E come cercare il responsabile di un crimine e sapere che probabilmente si trova in una provincia, senza conoscere con certezza nome, cognome, localizzazione precisa e cosa esattamente abbia fatto”.

 

Qual è l'approccio che avete utilizzato nella vostra ricerca?

“Nel nostro studio abbiamo usato un approccio innovativo su una popolazione di decine di migliaia di individui. In particolare abbiamo effettuato un'analisi molto approfondita, basata sull’intera sequenza del genoma, sia dei fattori di rischio genetici della sclerosi multipla che di numerose variabili quantitative immunologiche. L'una si occupa di identificare variazioni nella sequenza del DNA (varianti genetiche) associate a patologie, l'altra invece studia il controllo genetico di parametri che come quelli biometrici – quali l'altezza o il peso – variano su una scala continua di valori all'interno di un range. Queste due aree della ricerca genetica sono rimaste storicamente separate. Noi abbiamo però combinato i due approcci, cercando delle coincidenze in cui una stessa variante genetica che influenza il rischio di malattia, nel nostro caso la sclerosi multipla, influenza anche parametri quantitativi, nel nostro caso il numero delle cellule immuni e i livelli di alcune molecole solubili del sistema immunitario. Da un lato, il sequenziamento dell’intero genoma aumenta la probabilità di identificare la variante genetica responsabile dell’associazione genetica. Dall’altro, l’analisi congiunta dei suoi effetti sul rischio di malattia e su variabili immunologiche misurabili ci permette di capire in che modo una determinata variazione di sequenza del DNA associata con sclerosi multipla influenzi l’espressione di molecole o la quantità di popolazioni cellulari coinvolte nella patogenesi della malattia. In questo caso del responsabile dell’evento esaminato conosciamo nome, cognome, indirizzo preciso (al livello della singola mattonella) e sappiamo esattamente cosa abbia fatto”.

 

Gran parte del campione analizzato nel vostro studio proviene dalla Sardegna. Qual è l'importanza della popolazione sarda negli studi di genetica?

“La popolazione sarda è una popolazione molto informativa per gli studi di genetica. Oltre a essere la popolazione moderna che rappresenta meglio una delle tre componenti (quella neolitica) del genoma degli europei, nei sardi alcune varianti genetiche sono più frequenti rispetto al resto della popolazione continentale. Queste varianti genetiche 'arricchite' in frequenza nei sardi rendono più facile attribuire una determinata funzione a numerosi geni. Al tempo stesso però non ci limitiamo a guardare solo ai sardi, ma estendiamo lo sguardo anche ad altre popolazioni, per esempio nel nostro studio abbiamo osservato anche i genomi provenienti dall'Italia peninsulare, dalla Spagna, dal Portogallo, dal Regno Unito e dalla Svezia. Questo ulteriore livello di analisi fornisce informazioni preziose per ricondurre un’associazione genetica alla sua componente causale”.

 

Qual è stato il ruolo della Fondazione italiana sclerosi multipla (FISM) nel vostro studio?

“I finanziamenti che ci sono arrivati dalla fondazione sono stati fondamentali sotto due aspetti. Quello economico, che ci ha permesso di portare avanti lo studio, raccogliendo le risorse di personale e strutture necessarie, ma anche morale se vogliamo. Sapere di lavorare rispondendo alle richieste che arrivano direttamente dai pazienti è un punto di riferimento importante per l'entusiasmo e la motivazione di tutti noi ricercatori”.

 

Riferimenti: Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk, N Engl J Med 2017; 376:1615-1626, DOI: 10.1056/NEJMoa1610528 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1610528

 

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Nuove strategie per promuovere la riparazione

 

Un meccanismo finora poco studiato che oggi rappresenta l'avanguardia degli studi sulla SM: la rimielinizzazione è infatti l'obiettivo che diversi studi si pongono come prioritario. Per agire, fin dalle prime fasi di malattia, sulla degenerazione che spiana la strada alla disabilità. Di questa frontiera della ricerca ci parla Catherine Lubetzki, del Dipartimento di malattie del sistema nervoso, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Parigi.

 

 

Professoressa Lubetzki, perché è importante studiare i meccanismi di riparazione nella SM?

 

Perché fino a ora ci siamo concentrati sui processi di infiammazione che caratterizzano la malattia nella sua fase recidivante-remittente: una ricerca fruttuosa che ha dato vita a diversi farmaci capaci, in maniera più o meno efficace, di ridurre il numero di ricadute e il numero di nuove lesioni. Ma oltre all'infiammazione sappiamo che nella sclerosi multipla agisce anche la neurodegenerazione: prima pensavamo che fosse un meccanismo caratteristico solo della fase avanzata della malattia, mentre oggi sappiamo che inizia fin dall'esordio. Studiare i meccanismi di riparazione è quindi importante per trovare un modo di agire anche sul lento progredire della neurodegenerazione, che spiana la strada alla disabilità irreversibile. Per esempio cercando di promuovere la rimielinizzazione degli assoni, che progressivamente perdono il loro rivestimento rimanendo svestiti e vulnerabili.

 

 

Quali strategie si stanno sviluppando per favorire la rimielinizzazione?

 

Al momento la comunità scientifica sta lavorando in maniera parallela su due strade. Da una parte c'è la terapia a base di diversi tipi di cellule staminali, che deve tenere conto della difficoltà di usare cellule che devono raggiungere il target giusto per esercitare la loro azione. Dall'altra parte si cercano target terapeutici per promuovere le strategie di riparazione endogena: sappiamo infatti che nel cervello delle persone con SM si verifica la rimielinizzazione spontanea, tanto che alcune lesioni vengono riparate completamente, ma sfortunatamente questa capacità diminuisce con il progredire della malattia. Un obiettivo è quindi quello di cercare una strategia farmacologica per promuovere questa capacità endogena. Per esempio con gli anticorpi monoclonali anti-Lingo, che hanno dimostrato di promuovere la rimielinizzazione nei modelli animali e che stanno dando però risultati discordanti nelle prime sperimentazioni umane. Oppure con sostanze capaci di aumentare l'attività del recettore X dei retinoidi, un punto chiave del processo di rimielinizzazione. Studi interessanti, per quanto preliminari, si stanno facendo anche nella valutazione della stimolazione elettrica transcranica. A individuare il farmaco giusto si può arrivare anche attraverso strumenti di screening massivi, che analizzano la maggiore quantità di farmaci possibile sia in vitro sia in vivo. Nel nostro laboratorio, per esempio, usiamo strumenti di screening che lavorano in vivo con cui abbiamo testato tutti i farmaci conosciuti di cui era stata riportata attività rimielinizzante insieme ad altre molecole che sono emerse dal nostro lavoro di ricerca. L'idea è quella di confermare questa capacità in vivo e arrivare quindi più velocemente al momento traslazionale.

 

 

 

A oggi è possibile misurare la rimielinizzazione?

 

Trovare dei marcatori per la valutazione della rimielinizzazione è essenziale per poter sviluppare delle strategie terapeutiche che puntano alla riparazione. Al momento purtroppo non ne abbiamo, ma negli ultimi anni ci sono stati degli avanzamenti, soprattutto dal punto di vista dell'imaging. Sappiamo oggi che ci sono delle metriche di risonanza magnetica che possono essere usate per valutare l'attività di rimielinizzazione, oppure delle immagini ottenute con la Pet. Nel nostro laboratorio, grazie anche al lavoro di Benedetta Bodini, neurologa italiana che ha trascorso un periodo presso la nostra struttura, abbiamo dimostrato che con la Pet è possibile quantificare sia la demielinizzazione sia la rimielinizzazione, e che c'è una grande eterogeneità fra i pazienti, ci sono persone con SM che hanno una buona capacità di rimielinizzare e altre no. In più abbiamo visto che una buona capacità di rimielinizzazione è correlata a una prognosi migliore. Poter misurare queste attività è fondamentale anche per poter disegnare degli studi clinici i cui obiettivi siano proprio quelli di valutare la capacità riparativa delle terapie. Fino a oggi, invece gli studi sono stati disegnati per valutare l'efficacia delle terapie sui meccanismi di infiammazione. Per esempio, alla luce di quello che abbiamo dimostrato una possibilità potrebbe essere quella di disegnare nuovi trial dividendo i pazienti in base alla loro capacità di rimielinizzare.

 

 

Le strategie di riparazione saranno uno degli hot topic del congresso Ectrims 2017, quali altri temi verranno discussi?

 

Quest'anno l'annuale congresso Ectrims verrà realizzato in collaborazione con Actrims, l'associazione americana, e sarà quindi davvero il momento per fare il punto sulle novità internazionali nel mondo della SM. Si terrà a Parigi dal 25 al 28 ottobre, e ho l'onore di essere una delle co-chair. Molta attenzione sarà dedicata alla riparazione, dagli studi di biologia alle sperimentazioni cliniche, ma abbiamo voluto fare un buon bilanciamento fra ricerca di base, ricerca traslazionale, dando spazio anche agli update sulle terapie e sui nuovi metodi di diagnosi e imaging. Un programma ricco che sono sicura sarà interessante per tutti gli attori del mondo della SM.

 

Che ruolo ha giocato e gioca la PMSA nella promozione della ricerca sulle forme progressive di SM?

 

La Progressive SM Alliance è una task force molto importante nello sviluppo di nuove strategie. È nata sulla spinta del mondo scientifico e associazionistico per puntare l'attenzione su un tipo di SM dove non si erano fino a quel momento ottenuti risultati, e ancora oggi c'è molto da fare. La sfida futura nel campo della SM, infatti, è quella di curare la fase progressiva, tenendo in mente però che questa fase inizia in realtà molto presto. Sulla base di obiettivi chiari e condivisi la PMSA organizza dei bandi per i finanziamenti di progetti di ricerca che prevedono collaborazioni internazionali: si tratta di bandi molto competitivi grazie ai quali i progetti selezionati ottengono dei buoni finanziamenti e vengono valutati periodicamente in maniera molto rigorosa. È un'azione molto positiva soprattutto perché può contare sulla presenza delle persone con SM in tutte le fasi del processo, compresa quella di selezione dei progetti, e su una buona collaborazione con le aziende farmaceutiche, in modo che ci possa essere una veloce transizione verso lo sviluppo di soluzioni terapeutiche.

 

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Verso un nuovo modello di cure palliative

 

Uno studio scientifico rigoroso ha dimostrato che si possono migliorare i sintomi di chi è gravemente malato grazie a un modello di cure palliative domiciliari articolato e multidisciplinare. Ce ne parla Alessandra Solari, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta di Milano, che ha condotto la sperimentazione

 

In che cosa consiste il progetto PeNSAMI?

 

Il progetto si è diviso in due parti. La prima ha messo a punto un intervento domiciliare, ispirato a quello delle cure palliative, sulla base di una revisione della letteratura sull’argomento e di una ricerca che abbiamo condotto sui bisogni delle persone con SM molto grave e dei loro caregiver. La seconda, i cui risultati presentiamo al congresso FISM, ha verificato l'efficacia di questo intervento attraverso uno studio scientifico. Al di là dei risultati, che pure sono molto importanti, volevamo dimostrare che è possibile valutare l’efficacia di modelli assistenziali in pazienti molto gravi in maniera rigorosa, cercando di minimizzare il ‘bias da aspettativa’ e altre forme di distorsione che spesso sono presenti in questo tipo di studi. Il nostro studio, i cui risultati sono stati pubblicati in aprile sulla rivista Multiple Sclerosis Journal, è il primo mai realizzato che valuta l'efficacia di un modello di cure palliative domiciliari specifico per persone con SM in un contesto multicentrico, e mediante valutazione ‘in cieco’ delle misure di esito.

 

Come è stato disegnato lo studio?

 

È stato uno studio randomizzato controllato, come quelli che si realizzano per le terapie farmacologiche. Vi hanno partecipato 76 diadi, coppie formate da paziente e caregiver, in tre città diverse: Milano, Roma e Catania. Le persone con SM che hanno partecipato allo studio avevano una elevata disabilità, essendo confinate a letto per gran parte della giornata. Poi abbiamo ‘randomizzato ‘ le diadi a due trattamenti: il primo era l'intervento domiciliare tradizionale, il secondo, era l’intervento strutturato sulla base del nostro modello, che prevede la presenza di un team formato da un infermiere specializzato in cure palliative, un neurologo o fisiatra con esperienza in SM, uno psicologo e un assistente sociale. Sulla base di una valutazione iniziale il team elaborava un piano di trattamento che veniva rivalutato periodicamente. Abbiamo inserito anche la valutazione di un esaminatore esterno che operava in cieco, non sapeva cioè se davanti a sé aveva una diade che stava ricevendo il trattamento tradizionale o quello sperimentale. In più, ogni mese le persone coinvolte nello studio ricevevano una telefonata da un nostro ricercatore che raccoglieva informazioni su dati utili alla studio che non potevano essere raccontati al valutatore esterno altrimenti avrebbero svelato a quale dei due gruppi apparteneva la diade. Un disegno complesso, quindi, che ci ha permesso però di ottenere dei risultati rigorosi.

 

 

Quali sono stati i risultati che avete potuto raccogliere?

 

Due gli obiettivi principali dello studio: valutare il beneficio del trattamento sul fronte dei sintomi di malattia raccolti tramite una scala sviluppata nell'ambito delle cure palliative e riadattata alle esigenze della SM (scala POS-S-MS), e valutare gli effetti sulla qualità di vita stimata mediante la scala SEI-QoL-DW. Questa prevede un colloquio con il malato il quale individua le 5 aree più importanti della sua vita e, per ciascuna di esse, valuta il grado di soddisfazione. Il nostro studio ha dimostrato che questo modello di presa in carico dei malati molto gravi porta a un miglioramento significativo dei sintomi che si manifesta dopo circa 6 mesi; al contrario non abbiamo potuto dimostrare l'efficacia sulla qualità di vita dei pazienti. Stiamo ora procedendo a una valutazione dei costi e all'analisi qualitativa dell'esperienza di tutti gli attori coinvolti. 

 

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