Ematologia di precisione: un nuovo orizzonte anche per le malattie mieloproliferative
  • Lun, 05/10/2015 - 15:09

Tiziano Barbui

Direttore Scientifico Fondazione per la Ricerca Ospedale Maggiore – FROM, Bergamo

 

Ematologia di precisione: un nuovo orizzonte

anche per le malattie mieloproliferative

 

Cosa sono le malattie mieloproliferative? Da cosa sono caratterizzate? Com’è cambiata in questi anni la conoscenza di queste malattie, proprio grazie alla scoperta di specifiche mutazioni genetiche?

Le malattie mieloproliferative sono tumori del sangue e secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità vengono suddivise in due gruppi: malattie mieloproliferative Ph positive e Ph negative. A questo secondo gruppo appartengono tre entità: la trombocitemia essenziale (TE), la policitemia vera (PV) e la mielofibrosi (MF), caratterizzate da specifiche presentazioni e storia clinica, e che colpiscono pazienti con età mediana intorno a 60-65 anni, anche se un 20% si trova in pazienti di età inferiore a 40 anni.

Le trombosi arteriose e venose sono di frequente riscontro nella trombocitemia essenziale e nella policitemia vera e possono essere anche fatali. Le sedi di trombosi più frequenti sono cervello (ictus, trombosi delle vene cerebrali), cuore (coronaropatie e infarto), arterie e vene degli arti, polmone (embolia polmonare), le trombosi venose addominali/splancniche e la placenta (ne deriva facilità all’aborto e complicazioni sia per il feto che per la madre durante la gravidanza).

Nel loro decorso clinico la trombocitemia essenziale e la policitemia vera tendono a trasformarsi in malattie più gravi come la mielofibrosi (10%) e leucemia acuta (2-5%). La sopravvivenza mediana della mielofibrosi è attualmente stimata intorno a 5-7 anni. Ma la prognosi varia a seconda della presenza di alcuni fattori che si possono documentare alla diagnosi o durante il decorso clinico. In ogni caso la sopravvivenza globale per questa patologia è migliorata negli ultimi anni grazie a una diagnosi più precoce e a un migliore supporto terapeutico generale.

Per quanto riguarda i sintomi della mielofibrosi, spesso il paziente si rivolge al medico a causa della splenomegalia: l’aumento delle dimensioni della milza può essere tale da compromettere una normale alimentazione per la compressione sullo stomaco. Altre cause di presentazione della malattia sono anemia, alterazioni del numero di piastrine e globuli bianchi, infezioni ed in alcuni casi trombosi. La sintomatologia di questa malattia comprende anche sintomi sistemici quali sudorazioni notturne, calo ponderale, febbricola e importante stanchezza.

Nel 2005 per queste tre malattie si è accesa una nuova speranza grazie alla scoperta di una mutazione del gene JAK2 che, in condizioni normali, regola la produzione delle cellule progenitrici del sangue. La mutazione di JAK2 alterando il processo di emopoiesi può condurre ad eccesso di produzione di piastrine, nel caso della trombocitemia essenziale, di globuli rossi nella policitemia vera e ad alterazioni dei megacariociti (le cellule che fabbricano le piastrine) che caratterizzano la mielofibrosi. Questa mutazione si trova nel 60% dei pazienti con TE e MF e nel 97% dei casi con PV. La genetica ha avuto da subito un evidente impatto clinico rivoluzionando la stessa diagnosi delle malattie mieloproliferative. Prima della scoperta di JAK2 infatti, in alcuni casi, vi era incertezza diagnostica che quel determinato quadro clinico potesse essere ascritto a TE, PV o MF, in quanto le alterazioni dei valori ematologici - livelli di ematocrito o emoglobina o piastrine - potevano essere borderline rispetto ai criteri diagnostici riportati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Solo dopo la scoperta della mutazione siamo stati più confidenti nella diagnosi precoce di queste malattie portando ad una più tempestiva terapia e a risultati migliori. Negli ultimi due anni sono state identificate due nuove mutazioni: la mutazione CALR, presente nel 15%-20% dei casi di trombocitemia e nel 20%-25% dei casi di mielofibrosi, e la mutazione MPL nel 3%-4% delle trombocitemie e nel 5%-8% delle mielofibrosi. Attualmente nel 15-20% di TE e MF non si trova alcuna di queste tre mutazioni e questi pazienti classificati come “tripli negativi” sono oggetto di ulteriori indagini biologiche e cliniche.

Come è cambiato lo scenario terapeutico?

In questo momento, dopo tanti anni, sul fronte dei trattamenti c’è gran fermento perché - come risulta da numerosi studi internazionali condotti anche da ricercatori del nostro Paese - abbiamo iniziato a correlare il significato delle mutazioni e la situazione clinica dei pazienti. L’aspetto più importante è che i ricercatori hanno sviluppato farmaci intelligenti in grado di inibire in modo mirato il target mutazionale che causa le tre malattie. Fino a oggi l’unico trattamento che consente di aumentare la sopravvivenza dei pazienti con mielofibrosi è il trapianto di midollo osseo. Però questa procedura, gravata da tossicità, è riservata ai più giovani in buone condizioni. L’utilizzo dei farmaci è suggerito dalle Linee Guida prodotte nel 2011 dall’European Leukemia Net. Vi sono farmaci considerati standard (idrossiurea o interferone) e altri sperimentali. Trial randomizzati hanno dimostrato che un inibitore di JAK2, ruxolitinib, è attivo sia nei casi di MF che nella PV. Questo farmaco, capostipite della categoria degli inibitori di JAK2, dopo l’approvazione di FDA ed EMA è disponibile anche in Italia per il trattamento della mielofibrosi. Ci aspettiamo che gli inibitori di JAK2, oltre alla dimostrata efficacia nel ridurre sintomi e segni di queste malattie, possano anche prolungare la sopravvivenza. Vi sono a questo proposito iniziali risultati incoraggianti. Oltre a ruxolitinib sono in corso studi su altri farmaci che potrebbero essere in grado di bloccare la mutazione JAK2 e tenere sotto controllo la malattia.

La ricerca clinica sperimentale è molto attiva in questo campo e i ricercatori italiani stanno dando significativi contributi, come risulta dalle numerose pubblicazioni su questi argomenti in riviste come il New England Journal of Medicine.

 

Quale impulso potrebbe dare il progetto JAKNET nel trattamento di patologie rare come la mielofibrosi e le altre malattie mieloproliferative? Quali potrebbero essere i vantaggi per i pazienti e la ricerca?

La trombocitemia essenziale, la policitemia vera e la mielofibrosi sono malattie rare e i pazienti sono concentrati in alcuni Centri del nostro Paese. Il progetto JAKNET intende promuovere la collaborazione tra numerosi ospedali italiani armonizzando tre aspetti. Il primo riguarda l’anatomia patologica, affinché i patologi italiani parlino lo stesso linguaggio nella refertazione della morfologia midollare. Il secondo si riferisce alla standardizzazione dell’esame delle mutazioni eseguite dai laboratori. Il terzo aspetto del progetto riguarda le correlazioni cliniche tra le mutazioni e l’espressione clinica nei singoli pazienti.

In conclusione, l’obiettivo di JAKNET è quello di offrire pari opportunità nella diagnosi e nella terapia a tutti i pazienti italiani affetti da queste malattie mieloproliferative. Questo progetto permetterà di identificare i bisogni dei pazienti che emergono nella pratica clinica e che non sempre trovano adeguate risposte nella fase dei trial. Ne risulterà un database nazionale che contribuirà a dare un forte impulso per ottimizzare le procedure diagnostiche e la terapia.

 

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