Ematologia di precisione: il modello di successo della Leucemia Mieloide Cronica
  • Lun, 05/10/2015 - 14:51

Monica Bocchia

Direttore U.O.C. Ematologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena

 

Ematologia di precisione: il modello di successo

della Leucemia Mieloide Cronica

 

La Leucemia Mieloide Cronica rappresenta un modello di successo dell’onco-ematologia di precisione, basato su terapie a bersaglio molecolare e metodiche diagnostiche avanzate che hanno portato a percentuali elevatissime di sopravvivenza e una qualità di vita paragonabile a quella della popolazione generale. Quali sono le evidenze più aggiornate nella diagnostica e nel trattamento di questa malattia?

La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una neoplasia ematologica caratterizzata da un’alterazione genetica, estremamente specifica, presente esclusivamente nelle cellule malate. La scoperta, all’interno della cellula leucemica, del gene anomalo (denominato BCR-ABL) e della proteina che da esso deriva risale a molti anni fa e ci ha permesso innanzitutto di fare diagnosi di LMC in modo rapido e preciso, con tecniche di citogenetica e soprattutto di biologia molecolare. Ma il gene BCR-ABL non è solamente un marcatore della cellula leucemica: è proprio a causa della sua presenza che la cellula si ammala e va incontro a proliferazione incontrollata. Da circa 15 anni disponiamo di farmaci che bloccano l’azione della proteina derivata dal gene BCR-ABL, la tirosin chinasi, e che sono per questo chiamati “inibitori delle tirosin chinasi” (TKI).

I TKI, il cui capostipite è imatinib, sono farmaci intelligenti perché sono mirati solo alla cellula malata: bloccano la proliferazione leucemica e riducono drasticamente le cellule di LMC a livelli così bassi per cui solo indagini di biologia molecolare molto sensibili riescono a “vedere” la poche molecole residue del gene BCR-ABL. Questa risposta agli inibitori della tirosin chinasi si chiama “risposta molecolare” e si verifica nella maggior parte dei pazienti trattati. Un paziente in risposta molecolare non ha alcun segno o sintomo di malattia e ha una sopravvivenza sovrapponibile a quella di una persona sana. Purtroppo, anche quando otteniamo la miglior risposta molecolare - profonda o completa - non possiamo ancora parlare di guarigione: come emerge da studi controllati, la sospensione della terapia con TKI si accompagna a una ripresa della malattia in oltre il 60% dei pazienti e pertanto questi farmaci devono essere assunti per tutta la vita. Più recentemente, però, abbiamo visto che farmaci di seconda generazione, ancora più attivi nell’inibizione di BCR-ABL, riescono a determinare risposte molecolari ancora più profonde e precoci e questo lascia sperare che in futuro molti più pazienti possano nel tempo sospendere la terapia senza andare incontro ad una ripresa della malattia.

 

Cosa significa mettere in atto l’ematologia di precisione nella pratica clinica quotidiana? Quanto è importante la collaborazione con il biologo? 

Il medico e il biologo oggi dispongono di “armi” di precisione molto potenti e sofisticate, grazie all’identificazione del gene BCR-ABL e della proteina da esso derivata come “bersaglio specifico” all’interno della cellula leucemica e alla successiva scoperta di farmaci in grado di bloccare in modo selettivo l’azione di questo bersaglio.

La collaborazione tra medico e biologo è fondamentale nella gestione dei pazienti con LMC, soprattutto perché il riscontro di un valore elevato di BCR-ABL può significare la perdita di risposta alla terapia e la necessità di cambiare tipo di inibitore. Va riconosciuto il grande sforzo dei biologi italiani nell’armonizzare i test di biologia molecolare al fine di identificare e quantificare in modo standardizzato e validato la presenza del gene BCR-ABL. Va in questa direzione la Rete Labnet, un esempio di eccellenza nella ricerca e nell’assistenza per il nostro Paese: poter accedere ad un dato di biologia molecolare affidabile, permette al medico non solo di seguire l’andamento della malattia in modo molto preciso, ma anche di confrontare i dati dei propri pazienti con altri colleghi, in poche parole “parlare la stessa lingua”. Questa uniformità di valutazione della malattia e della risposta molecolare alla terapia permette inoltre di sviluppare molti studi di ricerca nella LMC volti a migliorare sempre di più la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti. 

Dopo i successi ottenuti per la Leucemia Mieloide Cronica, la ricerca continua a lavorare per conoscere sempre meglio le basi molecolari dell’origine delle malattie con l’obiettivo di avvicinare la prospettiva della guarigione. Un esempio è la ricerca sulle cellule staminali. Cosa ci attende nei prossimi anni?

I successi ottenuti nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica sembravano inimmaginabili fino a pochi anni fa, quando l’unica possibilità di guarire era riservata a quei pochi pazienti che potevano sottoporsi a trapianto di midollo osseo da donatore allogenico. Oggi un paziente in risposta molecolare è un paziente che fa una vita normale assumendo un TKI a vita. Ma il nostro obiettivo è ancora più ambizioso ed è quello di arrivare a sospendere il farmaco senza evidenza di ripresa di malattia. Solo in questo caso possiamo parlare di guarigione. Da poco tempo sappiamo che le cellule “primordiali” che danno origine alla malattia, le cellule staminali di LMC, si riducono moltissimo durante il trattamento con TKI di seconda generazione, ma probabilmente una parte di queste cellule “si addormenta” senza essere eliminata del tutto. Queste cellule staminali “residue” sono la fonte da cui può riprendere la malattia dopo la sospensione del TKI. È però molto difficile riconoscere e quantificare le cellule staminali residue di LMC perché si tratta di numeri piccolissimi e perché sono molto simili alle cellule staminali normali. Tuttavia, conoscere se e quante cellule staminali di LMC sono ancora presenti nel paziente in risposta molecolare durante la terapia con TKI ci permetterebbe di identificare con più certezza i pazienti che possono davvero sospendere l’inibitore senza rischiare la ripresa di malattia. La ricerca italiana è attivamente impegnata in questo ambito, per mettere a punto metodiche innovative in grado di farci “vedere” le cellule staminali ancora presenti mediante un normale prelievo di sangue. Ciò permetterebbe di seguire l’andamento della malattia con altri occhiali, valutando accanto alla “risposta molecolare” classica anche una sorta di “risposta staminale”. Le informazioni che potremmo ottenere con questo modo nuovo di monitorare la malattia durante la terapia con TKI ci permetterebbero sia di comprendere ancora meglio le basi biologiche della LMC, che di ottimizzare la terapia con TKI, avvicinando sempre di più la prospettiva di guarigione.

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