Dagli albori della scienza alla terapia genica: in viaggio con Moi nel pianeta talassemia
  • Gio, 20/02/2014 - 14:46

La scienza e il cuore. La medicina e la speranza. Una battaglia, quella contro la talassemia in Sardegna, che oggi ha aperto le porte della vita a tanti pazienti che in passato vivevano in un limbo, già condannati a morte sicura. Oggi con la talassemia si convive, ma più di tutto si vive. Una vita di trasfusioni, di medicine, di visite, ma la speranza di vita è diventata come quella di chiunque altro.
In principio fu l'ostinazione e la passione di Antonio Cao, il professore con la "P" maiuscola, lo scienziato che ha scritto la storia della talassemia nel mondo. Renzo Galanello ne raccolse l'eredità aprendo la strada allo studio e alla ricerca sulla terapia genica. La scomparsa di Cao e Galanello ha lasciato un vuoto incolmabile, umano e professionale. Oggi il testimone è passato a Paolo Moi, che coi due luminari è cresciuto tra le corsie e i laboratori del Microcitemico. Moi è professore associato di Pediatria e direttore della seconda Clinica pediatrica dell’Università di Cagliari e dell’Uoc talassemie e altre anemie ereditarie. Ora è lui il punto di riferimento per i talassemici sardi. Lui che crede prepotentemente nella forza della ricerca per tentare di trovare una cura alla malattia.

Oggi i pazienti talassemici in Sardegna sono più di mille, circa 450 sono seguiti al Microcitemico, gli altri nella decina di centri sparsi nell'Isola. "Ovviamente c'è una riduzione rispetto al passato nel numero delle nascite: da 120 che nascevano agli inizi del programma di controllo con il professor Cao e Galanello (programma poi condotto da me in prima persona), si sono quasi azzerate, c'è stato un periodo che erano diventate addirittura due o tre all'anno", spiega Moi. "Negli ultimi 8-10 anni c'è stata una ripresa delle nascite che deriva da decisioni consapevoli: otto, dieci nuovi talassemici all'anno. Questo anche in ragione del migliormento delle cure tradizionali, della maggiore disponibilità di sangue per le trasfusioni, perché ci sono meno pazienti che lo richiedono. Prima era necessario addirittura importare sangue dalla Penisola, ma ora la situazione è migliorata anche grazie all'opera delle associazioni dei talassemici, come Thalassa Azione, che promuovono la donazione e sono molto attivi". L'associazione è quella presieduta da Ivano Argiolas, che è il primo paziente sardo a seguire la sperimentazione della terapia genica a New York.

Una malattia che nel tempo si è evoluta, anche grazie all'opera dei luminari sardi. "Quello che è migliorato nelle cure tradizionali sono stati i passi avanti enormi nella terapia ferro-chelante". Ogni trasfusione apporta un eccesso di ferro che l'organismo non è abituato a gestire, non è attrezzato per eliminarlo e quindi ha bisogno di farmaci che catturano il ferro e lo eliminano per via urinaria. "Per tanto tempo c'era un solo farmaco, il desferal, si dava solo per via sottocutanea endovenosa, ed era complicato perché la somministrazione durava mezza giornata all'incirca. Dal 1998 e 2005 si sono aggiunti altri due farmaci, ferrochelanti orali, il deferiprone e il deferasirox. L'arrivo di questi due nuovi farmaci ha migliorato notevolmente l'aderenza dei pazienti alla terapia, prima non la facevano perché era troppo impegnativa per il paziente". Con questa scelta oggi è possibile personalizzare la terapia per ogni paziente. Ma non è tutto. "L'altra novità è che alcuni di questi farmaci sono più efficaci nella rimozione del ferro cardiaco, che era la causa di morte di molti pazienti. E ancora importantissima la possibilità di misurare l'accumulo ferro con la risonanza magnetica, in modo particolare nel cuore, e così oggi si è in grado di instaurare una terapia organo-specifica, mirata al cuore o al fegato, e di agire prima che si manifestino i sintomi". Un passo avanti notevole visto che oggi nell'Isola non ci sono più morti tra i talassemici per insufficienza cardiaca. Oggi la prognosi di vita per un talassemico che segue la terapia è aperta.

Questo sul fronte delle terapie tradizionali. Tra le terapie risolutive, prima di tutto c'è il trapianto di midollo osseo, disponibile da vario tempo e portato avanti in Italia da Lucarelli, per primo. "Noi siamo arrivati un po' in ritardo, ma quando abbiamo visto che i risultati arrivavano, abbiamo creato un centro di trapianti di midollo osseo pediatrico che ha funzionato in maniera egregia. Oggi è diretto da Maria Grazia Orofino. Mi piace ricordare, a proposito, la dottoressa Sanna, scomparsa di recente per una malattia incurabile, che insieme a Francesca Argiolu ha portato il centro alle vette attuali". Un'altra pedina importante che è andata via nel corso di un anno, il 2013, che per il Microcitemico può essere ricordato com un anno nero, segnato anche dalla  scomparsa di Cao e Galanello. "Ho lavorato con loro da sempre. Sono stati i miei maestri. Hanno lasciato un metodo di approccio al paziente, di affrontare e risolvere i problemi. Hanno lasciato un vuoto enorme, due personaggi che sono entrati nella storia, erano conosciuti a livello internazionale".

Moi si occupa principalmente di ricerca, sta portando avanti la terapia genica, l'altra terapia risolutiva che, a differenza del trapianto di midollo osseo sarebbe disponibile per ogni individuo, generalizzabile. "Il trapianto si applica solo a quei pazienti che hanno un familiare compatibile ed è caratterizzata da una mortalità superiore per i rischi di rigetto contro l'ospite", spiega ancora il professore. "Nella terapia genica si usano le proprie cellule che vengono modificate e non vengono riconosciute come estranee". Questa è la via che sta seguendo Ivano Argiolas. "Siamo ancora in una fase preliminare, la sperimentazione in questo momento mira a verificare la tossicità o, se vogliamo, il grado di sicurezza della terapia". Moi spiega che in certi tipi di terapia genica fatta per le immunodeficienze, per un tipo in particolare l'immunodeficienza combinata grave legata all'x, c'è stata una complicanza che ha portato allo sviluppo della leucemia. In altre, come il difetto di adenosina deaminasi, per la quale il centro San Raffaele di Milano è uno dei più attivi a livello internazionale, non si è mai verificata. "Ci aspettiamo che per la talassemia questo rischio sia inferiore per i vettori che utilizziamo. Per la terapia genica servono dei vettori che trasportino il gene sano all'interno delle cellule e poi lo integrino nei cromosomi, a quel punto si perpetua nelle cellule staminali che hanno proprietà di riprodursi indefinitamente e quindi replicano questo nuovo gene". Per tanto tempo nella terapia genica la difficoltà è stata trovare un vettore che avesse la capacità di trasdurre, cioè trasportare, questo gene all'interno delle cellule staminali, che sono refrattarie ad assorbire agenti estranei. Solo con lo sviluppo di vettori derivati dall'hiv si è riusciti a regolare l'integrazione del cromosoma. Ci sono voluti anni di studi per capire cosa ci volesse per farlo funzionare. Alla fine si è sviluppato un vettore ottimale all'università di New York, è quello che è in grado di produrre più emoglobina per copia di vettore integrato".

Ivano Argiolas è tornato a New York per il secondo step della sperimentazione. "Anche nella terapia genica è prevista una fase di distruzione del midollo talassemico per far posto alle cellule nuove, si deve far piazza pulita del vecchio per fare spazio al nuovo. Ivano ora il rischio l'ha superato, ma questo lo espone per un periodo al pericolo di infezioni o emorragie, perché si distruggono le piastrine e i globuli bianchi. Ora, proprio per una maggiore sicurezza del paziente, in questa terapia genica si è fatta la "mieloablazione" parziale, che potrebbe però non garantire un attecchimento ottimale. Bisogna valutare adesso i risultati sui primi tre: sappiamo che c'è una certa efficacia, in termini di cellule che stanno integrando il vettore che si sta espandendo piano piano, ma per valutare l'efficacia bisognerà attendere almeno un anno, per capire se si possono evitare ulteriori trasfusioni, ora le fanno ogni 15 giorni. Se anche si ottenesse un aumento dell'intervallo trasfusionale sarebbe già un successo. E' possibile che i successivi (la sperimentazione ne prevede dieci) prevedano una mieloablazione totale. Una volta appurato che la tossicità è tollerabile si può aumentare la dose di farmaco mieloablativo. Inizialmente era una mielosoppressione, questa sarebbe una mieloablazione". L'obiettivo ora è completare la sperimentazione, anche se la difficoltà maggiore è trovare candidati. "Oggi con le terapie i talassemici stanno meglio, con le trasfusioni stanno bene, non vogliono correre il rischio di morire a causa di infezioni. Certo, il rischio è minore che nel trapianto, ma c'è. Senza considerare che la garanzia della riuscita della sperimentazione si potrà valutare solo nel lungo termine, la garanzia che non sviluppi tumori, neanche questo vettore particolare non si può avere".

Per quanto riguarda la ricerca, a parte quella tradizionale, la terapia genica si basa sulla collaborazione con New York, con lo scambio di ricercatori. "Per un anno sono andato io. Per i prossimi due anni resterà nella Grande Mela una ricercatrice biologa del mio laboratorio, Lisa Cabriolu". Una frontiera, quella della terapia genica che se vedrà il buon fine della sperimentazione di Ivano Argiolas, aprirà la strada alla nascita di laboratori dedicati anche al Microcitemico. "Su questo il direttore generale dell'Asl 8 Emilio Simeone ha dato la sua disponibilità". Nelle nuove strutture che dovranno essere costruite verranno spostati tutti i laboratori. "I laboratori saranno esterni, circa 1.500 metri quadri, al loro interno potrebbe anche esserci spazio per una sezione dedicata alla terapia genica, addetta all'inserimento del vettore nelle cellule staminali, con camere con pressioni particolari, filtri, per evitare la contaminazione. Poi le cellule staminali saranno introdotte nel paziente nel centro trapianti. Sono due fasi: una di laboratorio e una medica". Questo avverrebbe con l'aiuto dei collaboratori di New York che hanno sviluppato la ricerca. "Entro un anno potremo valutare l'efficacia. Se i risultati sono positivi con l'auto del dg Simeone che ci ha fatto questa apertura, ci potrebbe essere spazio per questa struttura di sei o sette stanze".

La talassemia è una delle malattie più difficili da curare. "Alcune malattie sono difetti enzimatici, altre sono difetti strutturali. L'enzima ha la proprietà di agire rapidamente, l'emoglobina invece no; un enzima agisce in un secondo su un migliaio di molecole, le trasforma, l'emoglobina invece fa tutto il tragitto, impiega un paio di minuti per fare tutto il giro. Per avere efficacia di emoglobina ce ne deve essere molta di più di quanto non sia necessario avere un enzima: è necessaria una produzione mille volte superiore a quella degli enzimi. Quindi se noi riusciamo a curare la talassemia, le altre malattie si curerebbero con maggiore facilità. Quindi si applicherebbe a gran parte delle malattie genetiche, tutte quelle che hanno difetti nel midollo sono tutte candidate. Ci sono anche evidenze che alcune malattie neurologiche si possano curare mettendo il vettore nelle cellule midollari che hanno la proprietà di spargersi in tutto il corpo". Occorre del tempo. Basti pensare che all'inizio dell'era dei trapianti di midollo era molto complicato. "Il primo fu professor Lucarelli che iniziò negli Stati Uniti con Donald Thomas esportando il know how e applicandolo ai talassemici. Per i primi la mortalità era altissima, prima che si definissero le condizioni. Per questo chi si sottopone alla terapia genica anche oggi non ha il rischio del trapianto iniziale, quando uno su due morivano. Ora quasi nessuno muore nella fase di induzione. Gran parte dei talassemici che avevano un donatore tra i familiari si è sottoposto al trapianto. Adesso c'è anche la possibilità di utilizzare il trapianto dal genitore e non solo dal fratello; è stato fatto un trapianto da madre per una paziente leucemica, ed è andato bene". Ma solo il tempo potrà dare una risposta e aprire la strada alla sperimentazione della terapia genica anche in Sardegna.

Francesca Cardia

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