Alimena svela i capisaldi della rivoluzione dell'Ematologia
  • Mar, 17/06/2014 - 13:43

Giuliana Alimena

Professore ordinario di Ematologia, Dipartimento di Biotecnologie Cellulari e Ematologia

Sapienza” Università di Roma

 

Terapie mirate: è partita dalla Leucemia Mieloide Cronica

la rivoluzione che ha cambiato la storia dell’Ematologia

 

Nella Giornata Nazionale contro Leucemie, Linfomi e Mieloma promossa dall’AIL, si celebra un decennio di risultati straordinari che hanno cambiato l’ematologia e quindi le prospettive per migliaia di pazienti: quali sono i capisaldi di questa rivoluzione? Come è cambiata in generale l’aspettativa di vita per i pazienti?
Lo sviluppo di farmaci mirati a un bersaglio molecolare è stata la grande rivoluzione dell’ultimo decennio. Premessa importante per disporre di una terapia efficace in tal senso è che si conoscano le caratteristiche biologiche e i difetti genici delle cellule neoplastiche. Progettare e mettere a punto una terapia “target” diretta a specifiche alterazioni molecolari significa aggredire in modo selettivo le cellule tumorali, preservando la componente cellulare sana. È quanto accaduto in questi ultimi 10-15 anni per la Leucemia Mieloide Cronica, la prima malattia neoplastica ematologica in cui è stato, già diversi anni fa, identificato il difetto citogenetico (traslocazione 9/22, o cromosoma Philadelphia, Ph) e il risultante riarrangiamento genico BCR/ABL, in altre parole il meccanismo patogenetico alla base della malattia. Così, una volta caratterizzata l’anomalia molecolare, è stato possibile costruire un nuovo tipo di farmaci, denominati inibitori delle tirosin-chinasi, che sono specificamente indirizzati a bloccare l’attività della proteina alterata. Il capostipite di questi farmaci è imatinib, a cui negli anni sono seguiti altri farmaci di più recente generazione, sempre più potenti ed efficaci. È grazie a queste innovazioni se l’ematologia è cambiata in modo sostanziale. La Leucemia Mieloide Cronica ha rappresentato un caso eclatante, oggi la sopravvivenza dei pazienti è praticamente sovrapponibile a quella attesa nella popolazione generale, ma possiamo affermare che nel complesso è migliorata la sopravvivenza di tutte le forme tumorali del sangue. Vanno a tal proposito citati i sostanziali avanzamenti ottenuti in termini di risposta e di possibilità di guarigione, per la Leucemia acuta promielocitica, per la quale disponiamo di una terapia “mirata”, e per la quale si prospetta, in un futuro non lontano, e almeno per alcune categorie di pazienti, la possibilità di trattamento senza ricorrere a farmaci chemioterapici; ancora, buoni risultati in termini di sopravvivenza si ottengono anche in numerose forme di linfoma dalle quali è oggi possibile guarire in una percentuale importante di pazienti.
Un altro aspetto che è profondamente cambiato riguarda la qualità di vita dei pazienti, parametro non solo molto migliorato ma che oggi è sotto la costante attenzione degli ematologi.

Tra le malattie del sangue, la Leucemia Mieloide Cronica rappresenta negli adulti circa il 15-20% di tutti i casi di leucemie. Sono circa 1.000 i nuovi pazienti diagnosticati ogni anno in Italia. Quali sono le caratteristiche principali della malattia e quale la sua naturale evoluzione?
La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una neoplasia maligna della cellula staminale emopoietica, progenitrice di tutte le cellule del sangue, consistente in una proliferazione incontrollata a carico della serie granulocitaria e della serie piastrinica. La causa della malattia è un’alterazione acquisita delle cellule, costituita dal cromosoma Philadelphia (Ph), vero “marcatore” della LMC, che è il risultato di una traslocazione tra il gene ABL, situato sul cromosoma 9, e il gene BCR, situato sul cromosoma 22. Conseguenza di questo riarrangiamento è la formazione di un gene di fusione BCR/ABL, che trascrive per una proteina ad aumentata attività tirosin-chinasica e che è alla base del processo di trasformazione leucemica, rappresentandone anche il bersaglio terapeutico.
La malattia ha un picco d’incidenza massima tra i 50 e i 60 anni, maggiore tra i maschi. In assenza di cure, l’evoluzione della Leucemia Mieloide Cronica è segnata: dopo un periodo variabile di cronicità, che può durare mediamente 4 anni, la malattia evolve in una Leucemia acuta con prognosi altamente infausta, e che porta ad exitus entro sei mesi circa. Questo accadeva regolarmente sino alla fine degli anni ’90-primi anni 2000, tranne che per un gruppo limitato di pazienti che potevano ricevere il trapianto di midollo osseo, quest’ultimo gravato tuttavia da elevata morbilità e mortalità. Poi, come ho detto, dal 1998 la storia della malattia ha subito una svolta con l’avvento di imatinib che venne inizialmente studiato nei pazienti resistenti all’interferone (allora terapia di scelta). Lo studio randomizzato IRIS dimostrò inequivocabilmente l’incredibile efficacia di imatinib, che venne subito dopo registrato come terapia di prima linea. Da quel momento per la Leucemia Mieloide Cronica è cambiato tutto.

La Leucemia Mieloide Cronica è stata l’apripista e il paradigma dei progressi ottenuti dalla ricerca: si è passati da una malattia che lasciava scarse speranze, a percentuali di sopravvivenza altissime, con una qualità di vita paragonabile a quella della popolazione generale: quali sono le evidenze più aggiornate per questa malattia?
Negli ultimi quindici anni sono stati condotti molti studi internazionali di fase II-III, ai quali ha partecipato anche l’Italia, che hanno dimostrato e confermato nel tempo la capacità degli inibitori delle tirosin-chinasi di indurre nella assoluta maggioranza dei pazienti risposte ematologiche, citogenetiche e molecolari profonde persistenti, a volte tali da raggiungere un livello di malattia minima residua non più evidenziabile con le metodiche di biologia molecolare oggi disponibili (risposta molecolare profonda). Alcuni studi internazionali comparativi, come lo studio ENESTnd e lo studio DASISION, hanno messo a confronto imatinib con nilotinib e con dasatinib, farmaci di seconda generazione, evidenziando la superiorità di questi ultimi sia in termini di efficacia, con maggior incidenza di risposte molecolari profonde, sia in termini di rapidità di risposta e in termini di ridotta frequenza di progressione di malattia (trasformazione in Leucemia acuta). Queste evidenze hanno aperto la strada alla possibilità di valutare la sospensione del farmaco nei pazienti con risposta molecolare profonda, senza recidive di malattia, quella che gli ematologi chiamano “cure”, ovvero guarigione.

Sulla base dei traguardi raggiunti in questi anni, cosa ci attende per il prossimo decennio? Ci sono le premesse per risultati della stessa portata per altre malattie ematologiche?
Al momento, non so se si potrà in tempi brevi doppiare nella stessa misura il grande successo conseguito per la Leucemia Mieloide Cronica, per il semplice motivo che questa patologia è caratterizzata da un solo (almeno “prevalente” sul piano patogenetico) e ben identificato difetto genico, contro il quale è stato possibile costruire dei farmaci; purtroppo la maggior parte delle malattie ematologiche ha un quadro molto complesso, spesso non ben chiarito, sotto il profilo biologico e molecolare. Questo però non significa che la ricerca si fermerà, anzi, le conoscenze acquisite anche grazie alla LMC rappresentano un bagaglio formidabile per nuove e più avanzate ricerche, che sono in atto e puntano da un lato alla caratterizzazione sempre più approfondita delle malattie, dall’altro allo sviluppo di farmaci sempre più innovativi, che hanno come target i difetti e i meccanismi molecolari identificati.

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